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Há versões em que o nome da cidade foi em homenagem ao então Imperador Dom Pedro II e sua esposa Dona Leopoldina. Outra história menciona a existência de uma pedra linda que havia na margem do rio, pedreira da qual foi retirada matéria-prima para a construção de um dos maiores monumentos históricos da cidade, a Igreja Catedral.
O escritor Santana Padilha deixou escrito em seu livro Pedro e Lina que o nome da cidade se daria pelo fato de os dois primeiros moradores se chamarem Pedro e Lina e na ocasião do seu casamento o Frei Henrique, de sotaque italiano, ao pronunciar seus nomes fez-se ouvir Petrolina.
Originariamente era denominada "Passagem de Juazeiro" pois era caminho para a vizinha cidade de Juazeiro, na margem oposta do Rio São Francisco no Estado da Bahia. A passagem servia como ponto de apoio do desenvolvimento da zona sertaneja do Estado, com vias de acesso para os Estados do Piauí, Ceará, Bahia, Minas Gerais, Rio de Janeiro e São Paulo.
Por isso, Petrolina é cognominada Encruzilhada do Progresso, por ser passagem obrigatória para o norte e via de escoamento para o Centro Sul do País.
(Fonte: OLIVEIRA, 2007)